嵌合抗原受體(CAR)-T細胞療法改變了癌癥治療的前景，特別是在惡性血液病的背景下。然而，對于缺乏腫瘤特異性抗原的實體瘤，CAR-T細胞可以滲透并攻擊表達CAR靶抗原的非惡性組織，導致靶向、非腫瘤毒性。在CAR-T治療實體瘤的臨床試驗中觀察到了嚴重的靶上、瘤外毒性，強調了解決這一問題的必要性。
2025年1月22日，上海交通大學翟博、金浩杰、蘇州易慕峰生物科技有限公司孫敏敏、中國科學技術大學張傳杰共同通訊在Science Translational Medicine(IF=15.8)在線發表題為“Triple knockdown of CD11a, CD49d, and PSGL1 in T cells reduces CAR-T cell toxicity but preserves activity against solid tumors in mice”的研究論文，該研究表明T細胞中CD11a、CD49d和PSGL1的三重敲除降低了CAR-T細胞毒性，但保留了對小鼠實體瘤的活性。
該研究證明了靶向細胞粘附和遷移分子淋巴細胞功能相關抗原1(LFA-1；CD11a/CD18)和極晚期激活抗原4(VLA-4；CD49d/CD29)與封閉抗體一起降低了小鼠中CAR-T細胞的靶上、腫瘤外毒性。為了將這一觀察轉化為改進的CAR-T細胞療法，或者敲除CD11a和CD49d，或者敲除CD11a和CD49d以及CAR-T細胞中的另一種細胞粘附分子PSGL1。研究發現，這些修飾的CAR-T細胞在體內表現出降低的靶上、腫瘤外毒性，而不影響CAR-T細胞的功效。此外，這種方法促進了T細胞記憶的形成，減少了緊張信號。基于這些數據，設計了這些低毒性CAR-T細胞的人類版本，并進一步驗證了這種方法在體外和體內的可行性。總之，這些結果提供了一個潛在的解決方案，以解決CAR-T治療中的靶向、非腫瘤毒性的臨床挑戰。
嵌合抗原受體(CAR)-T細胞在治療復發和難治性B細胞惡性腫瘤中表現出顯著的療效，導致急性淋巴細胞白血病和B細胞淋巴瘤的持久完全反應。然而，CAR-T細胞治療在實體瘤中的臨床成功還不能與血液惡性腫瘤相比，因為存在挑戰，如缺乏腫瘤特異性抗原(TSAs)的合適靶點，CAR-T細胞向實體瘤塊中的有限浸潤，以及CAR-T細胞持久性下降。在CAR-T細胞治療的情況下，安全性是最重要的，并且是CAR-T細胞在實體瘤中臨床應用的關鍵先決條件。
一種解決靶向、非腫瘤毒性的方法是利用T細胞從脈管系統遷移到腫瘤組織與正常組織的差異。例如，在HER2靶向CAR-T細胞模型中，靶向T細胞遷移相關蛋白ST3GAL1顯示出抑制CART細胞在靜脈內轉移后向非特異性組織部位的遷移，并增強CAR-T細胞的功效，表明這種方法的可行性。
CD11a、CD49d和PSGL1的TKD促進CAR-T細胞記憶形成并降低緊張信號傳導(圖源自Science Translational Medicine)
簡而言之，T細胞從脈管系統向正常組織的遷移需要一連串的順序反應，包括幾個關鍵階段:(I)趨化性，其中趨化因子結合趨化因子受體并促進T細胞表面整合素的構象活化，特別是LFA-1(白細胞功能相關抗原-1)和VLA-4(非常晚期抗原-4)。(ii)粘附，其中PSGL1(P-選擇素糖蛋白配體1)通過與內皮細胞上的P-選擇素結合來介導T細胞的滾動；從那里，活化的LFA-1和VLA-4與活化的血管細胞上的ICAM-1(細胞間粘附分子-1)和VCAM-1(血管細胞粘附分子-1)結合，介導T細胞和內皮細胞之間的緊密粘附。(iii)最后一步是跨內皮遷移，其中T細胞經歷滲出，這是它們擠過內皮細胞層進入血管外組織的過程。這在腫瘤中被改變，粘附分子表達減少，腫瘤血管結構解體，導致通透性增加。
在這里，研究人員表明在T細胞中同時敲除PSGL1、CD11a和CD49d抑制了靶向的、腫瘤外的毒性，而基本上不影響CAR-T對實體瘤的療效。此外，通過多種功能分析，發現PSGL1、CD11a和CD49d的三重敲除(TKD)增強了CAR-T記憶的形成并減少了T細胞的耗竭。這些數據支持具有選擇性遷移能力的CAR-T細胞的進一步發展。該研究簡單明了地概述了一種潛在的廣泛適用的方法，用于減輕CAR-T細胞的毒性，同時保留其靶向實體瘤和轉移瘤的能力。這一設計為TAA CAR-T細胞療法的進步帶來了希望，擴大了CAR-T治療靶點的潛在選擇，并為更安全、更有效的癌癥治療提供了新途徑。
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